AIRES
Disseny amb intel·ligència artificial d'inhibidors de KRAS que resisteixen la RESistència.
T'interessa?Necessitat
Malgrat els grans avenços, la resistència als fàrmacs acaba apareixent en gairebé tots els càncers avançats, limitant els beneficis de supervivència fins i tot amb els medicaments més avançats. Els inhibidors de segona generació esquiven la resistència primària, però gairebé sempre emergeixen mecanismes de resistència secundària. En el càncer colorectal (CRC), la segona causa de mortalitat per càncer, les mutacions de KRAS afecten el 30-40% dels pacients. Tanmateix, el tractament amb inhibidors de KRAS té beneficis limitats degut a l’aparició ràpida de resistència als fàrmacs, amb només un 29% dels pacients responent durant 6 mesos. La combinació d’aquest fàrmac amb un inhibidor d’EGFR només va permetre augmentar el temps de resposta a 8 mesos.
Solució
Les molècules petites tenen la capacitat inherent d’inhibir més d’una proteïna, un comportament sovint anomenat polifarmacologia que rarament s’explota en el descobriment de fàrmacs. S’ha demostrat que podem utilitzar machine learning per predir els objectius de les petites molècules. També s’ha mostrat que la polifarmacologia evoluciona durant el descobriment de fàrmacs, establint les bases per explotar-la en el disseny prospectiu de fàrmacs. Ara proposem aprofitar la intel·ligència artificial (IA) per dissenyar racionalment molècules petites multitarget que inhibeixin simultàniament KRAS i les quinases identificades que modulen la resistència a KRAS a la clínica, com ara EGFR, MEK o RET, per bloquejar la resistència des del principi.
Objectiu
El resultat final i a llarg termini d’aquest projecte seria un nou inhibidor multitarget de KRAS aprovat per al tractament de pacients amb càncer. Inicialment, aquest projecte se centra en el CRC, la segona causa de mortalitat per càncer. Disposar d’un fàrmac que retardés la resistència augmentaria l’esperança de vida i milloraria enormement la qualitat de vida d’aquests pacients amb CRC. Tanmateix, altres tipus de càncer amb necessitats mèdiques no cobertes també podrien beneficiar-se de l’inhibidor multitarget de KRAS desenvolupat.