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Diseño de inhibidores de KRAS resistentes a la RESistencia mediante Inteligencia Artificial
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A pesar de los grandes avances, la resistencia a los fármacos acaba apareciendo en casi todos los cánceres avanzados, limitando los beneficios de supervivencia incluso con los medicamentos más avanzados. Los inhibidores de segunda generación evitan la resistencia primaria, pero casi siempre surgen mecanismos de resistencia secundaria. En el cáncer colorrectal (CRC), la segunda causa de mortalidad por cáncer, las mutaciones de KRAS afectan al 30-40% de los pacientes. Sin embargo, el tratamiento con inhibidores de KRAS tiene beneficios limitados debido a la rápida aparición de resistencia a los fármacos, con solo un 29% de los pacientes respondiendo durante 6 meses. La combinación de este fármaco con un inhibidor de EGFR permitió aumentar el tiempo de respuesta a solo 8 meses.
Solución
Las pequeñas moléculas tienen la capacidad inherente de inhibir más de una proteína, un comportamiento conocido como polifarmacología que rara vez se explota en el descubrimiento de fármacos. Se ha demostrado que podemos utilizar el machine learning para predecir los objetivos de las pequeñas moléculas. También se ha mostrado que la polifarmacología evoluciona durante el descubrimiento de fármacos, estableciendo las bases para explotarla en el diseño prospectivo de nuevos medicamentos. Ahora proponemos aprovechar la inteligencia artificial (IA) para diseñar de manera racional pequeñas moléculas multitarget que inhiban simultáneamente KRAS y las quinasas identificadas como moduladoras de la resistencia a KRAS en la clínica, como EGFR, MEK o RET, para bloquear la resistencia desde el inicio.
Objetivo
El resultado final y a largo plazo de este proyecto sería un nuevo inhibidor multitarget de KRAS aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer. Inicialmente, este proyecto se centra en el CRC, la segunda causa de mortalidad por cáncer. Disponer de un fármaco que retrase la resistencia aumentaría la esperanza de vida y mejoraría enormemente la calidad de vida de estos pacientes con CRC. Sin embargo, otros tipos de cáncer con altas necesidades médicas no cubiertas también podrían beneficiarse del inhibidor multitarget de KRAS desarrollado.